Новые методы лечения могут лечить отек тканей, от которого страдают больные раком и другие.

У этой женщины лечение рака молочной железы вызвало крайний случай лимфедемы рук.

ВОЙСИН / НАУЧНЫЙ ИСТОЧНИК

Новые методы лечения могут лечить отек тканей, от которого страдают больные раком и другие.

Митч ЛеслиОкт. 10, 2018, 13:25

Каждую ночь в течение последних 5 лет Патриция Иган готовилась ко сну, натягивая пару обтягивающих поролоновых леггинсов, которые закрывают ее конечности от пальцев ног до верхушек бедер. Одежда, изготовленная на заказ, похожая на то, что может надеть хоккейный вратарь, должна предотвращать отек ее ног. Но они также заставляют ее чувствовать клаустрофобию и не дают ей спать, говорит 67-летний Иган, писатель-пенсионер из Чико, штат Калифорния. Утром она переходит к менее громоздким пальцам ног и компрессионным носкам до колен, которые все еще могут быть неудобными.

Эган нуждается в этой надоедливой и дорогой одежде, потому что она страдает от лимфедемы, состояния, при котором жидкость, известная как лимфа, обычно не вытекает из конечности или другой части тела. Многие случаи лимфедемы возникают в результате хирургического вмешательства по поводу рака молочной железы и других опухолей, которые разъединяют лимфатические сосуды, которые транспортируют лимфатические и иммунные клетки, но болезнь Эгана является редкой наследственной формой. «Это все равно, что быть на восьмом месяце беременности», - говорит она. «Ваши ноги кажутся опухшими и тяжелыми, и они просто не двигаются». Как лимфатические бассейны, это может также вызвать множество других проблем со здоровьем.

Хотя компрессионная одежда Эган ограничивает отечность, она не может восстановить ее циркуляцию в лимфатической системе, как это может сделать одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Вот почему она недавно воспользовалась возможностью принять участие в клинических испытаниях в Медицинской школе Стэнфордского университета в Пало-Альто, штат Калифорния. Исследователи там и в нескольких других учреждениях проверяли, может ли препарат убенимекс, применяемый в Японии для лечения лейкемии, стимулировать рост новых лимфатических сосудов.

Результаты этого исследования фазы II могут быть объявлены позднее в этом году, и исследователи уже начали или планируют испытания других стратегий регенерации лимфатических сосудов. Если лечение будет успешным, оно может принести пользу многим из 5–6 миллионов человек в Соединенных Штатах - и более 100 миллионам во всем мире - с лимфедемой. Улучшение лимфотока может также помочь в условиях, отличных от лимфедемы. Недавние исследования выявили плохой лимфодренаж при глаукоме, ревматоидном артрите, атеросклерозе, болезни Альцгеймера и других заболеваниях.

Эта лимфедема может быть излечима «немыслимо несколько лет назад», говорит биолог развития Гильермо Оливер из Северо-Западного университета, Школа медицины им. Файнберга в Чикаго, штат Иллинойс. Новая надежда отражает растущие знания о лимфатической системе. «Мы начинаем лучше понимать молекулярные принципы работы лимфатических сосудов», - говорит Татьяна Петрова, сосудистый биолог, из Университета Лозанны в Швейцарии. Исследователи также раскрывают некоторые молекулы и клетки, которые препятствуют восстановлению лимфатических сосудов после того, как они повреждены хирургией рака, радиационным лечением или, в развивающихся странах, паразитными инфекциями.

Лимфедема «начинается как проблема с сантехникой», - говорит кардиолог из Стэнфорда Стэнли Роксон, который впервые диагностировал лимфедему Игана и является одним из исследователей, проводивших недавнее исследование убенимекса. Но со временем неочищенная лимфа приводит к «довольно глубоким изменениям в структуре пораженной части тела», говорит он. Одним из последствий этого является фиброз - разрастание соединительной ткани - которое может укрепить и утолщить кожу. Жировые клетки тоже размножаются, усиливая отечность.

Лимфатическая система начинает расти до рождения и вскоре полностью формируется. Тем не менее, взрослые могут производить новые лимфатические сосуды, процесс, называемый лимфангиогенез, после травм. Группа препарата Роксона изучает блокирование молекулы липида, известной как лейкотриен B4, которая сдерживает этот рост. Как в прошлом году Роксон и его коллеги сообщили в Science Translational Medicine, у пациентов с лимфедемой высокий уровень молекулы. Ученые также обнаружили, что низкие концентрации молекулы вызывают рост новых лимфатических сосудов. Ubenimex снижает концентрацию лейкотриена B4 до диапазона роста. «Это раскрывает потенциал лимфатических сосудов к самовосстановлению», - говорит Роксон, который не имеет финансовой связи с производителем препарата.

Биотехнологическая компания Herantis Pharma в Эспоо, Финляндия, тестирует более радикальный подход, генную терапию, для стимуляции регенерации лимфатических сосудов у женщин, у которых развилась лимфедема руки после удаления лимфатических узлов в подмышечной области во время операции по поводу рака молочной железы. Во время этого лечения пациенты подвергаются второй операции по замене удаленных лимфатических узлов узлами, взятыми из других частей тела. Несмотря на то, что один только этот перенос может бороться с лимфедемой, он не подходит для многих пациентов, а другие не хотят рисковать операцией. Подход Herantis направлен на повышение эффективности переноса и включает инъекцию в лимфатические узлы вируса простуды, который несет ген фактора роста VEGF-C, который стимулирует лимфангиогенез. Иммунная система быстро устраняет вирус после того, как узлы на месте, отмечает генеральный директор компании Пекка Симула, но его груз будет стимулировать производство VEGF-C в течение примерно 2 недель.

Бабак Мехрара, реконструктивный пластический хирург в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке, который лечит пациентов с лимфедемой, ставит под сомнение обоснованность терапии. Вялый лимфангиогенез не является результатом нехватки фактора роста, говорит он. «Пациенты с лимфедемой имеют тонны VEGF-C, но он не генерирует функциональные лимфатические сосуды». А поскольку VEGF-C может способствовать росту опухоли, он настороженно относится к повышению его уровня у пациентов, выздоравливающих от рака.

Симула возражает, что лечение стимулирует пульс VEGF-C, который вряд ли вызовет рост опухоли. По его словам, производство VEGF-C является «локальным, преходящим и высокоспецифичным для лимфангиогенеза». Ранее в этом году Herantis объявил, что лечение оказалось безопасным в небольшом испытании, в котором участвовали 15 пациентов, но он еще не опубликовал эти результаты. В июне компания начала исследование II фазы, в котором будет оцениваться эффективность подхода у 40 женщин, которым будут вводить инъекции вируса или инъекцию плацебо.

Мехрара и его коллеги придерживались другой стратегии, основанной на недавних выводах о роли иммунной системы в лимфедеме. «У нас очень хорошее понимание путей развития лимфедемы, гораздо лучше, чем мы это делали 10–15 лет назад», - говорит он. Один путь включает иммунные клетки, известные как клетки Th2. Как обнаружила команда Мехрары за последние 5 лет, эти клетки накапливаются после повреждения лимфатических сосудов. Они врываются в кожу и откачивают химические сигналы, называемые цитокинами, которые ограничивают лимфангиогенез и способствуют фиброзу. Исследователи начали фазу II исследования двух антител, которые нейтрализуют эти цитокины, но были вынуждены остановить его, когда производитель лекарств прекратил их применение. Теперь они планируют новое испытание с использованием другого препарата.

Все три подхода к лимфедеме сталкиваются со значительными препятствиями. Например, даже если лечение действительно улучшает лимфоток пациента, «кожа все еще будет волокнистой и похожей на слона, а жир все еще там», - говорит физиолог Джозеф Рутковски из Техасского медицинского колледжа A & M в Колледж Стейшн. Прилив лишней лимфы может в конечном итоге обратить фиброз и накопление жира, говорит он, но «у нас не было средств», чтобы проверить это. Другая проблема заключается в том, будет ли какое-либо успешное лечение доступным для миллионов пациентов с лимфедемой в развивающихся странах.

Но в исследовании Стэнфорда Эган, которая стала активистом пациента, говорит, что она увидела «самое замечательное улучшение» в своей лимфедеме. Она уверена, что получила активное соединение, а не плацебо. «Однажды утром я проснулся и увидел кость лодыжки, я увидел кость голени. Я мог видеть определение в своих ногах, которого не видел десятилетиями». По ее словам, опухоль в ее ногах так сильно уменьшилась, что леггинсы, которые она носила ночью, больше не были плотно прилегающими. Она обменивает их на меньшую, более дешевую версию, которая покрывает только ее голени.