Почему люди борются за многообещающее лечение смертельной детской болезни?

Хью и Крис Хемпель, чьи дочери Адди (слева) и Касси имеют тип Нимана-Пика С-1 и получают циклодекстрин внутривенно и через инъекции в позвоночник. Хью и Крис Хемпель

Почему люди борются за многообещающее лечение смертельной детской болезни?

Мередит WadmanOct. 6, 2016, 16:00

Амбициозный центр Национального института здоровья (NIH), посвященный ускорению исследований от скамьи к постели, регулярно рекламирует экспериментальный препарат от редкого метаболического расстройства как один из первых больших успехов. Но ожесточенная борьба с участием NIH, двух компаний и противостоящих лагерей исследователей и родителей детей со смертельным исходом омрачает триумф. Вспомогательные моменты включают в себя то, как вводить препарат и может ли 5-летний Национальный центр развития трансляционных наук (NCATS) в Бетесде, штат Мэриленд, изменить коммерческое игровое поле в пользу одной компании. Рассерженная конкурирующая фирма даже отправила письмо Фрэнсису Коллинзу, директору NIH, с копиями нескольким членам Конгресса, жалуясь на то, что агентство «выбирает победителей и проигравших в программах развития частных предприятий».

Фурор окружает использование циклодекстринов, семейства молекул сахара в форме пончика, для лечения Ниманна-Пика типа C-1 (NPC), смертельного наследственного заболевания, которое не дает организму усваивать холестерин и другие липиды. В результате накопление жиров наносит вред мозгу, печени и легким. Почти всегда поражение мозга убивает, часто к тому времени, когда дети достигают подросткового возраста.

За последнее десятилетие исследователи, работающие с моделями NPC для кошек и мышей, показали, что циклодекстрины могут облегчать симптомы и замедлять прогрессирование заболевания. Хотя их механизм действия не до конца понятен, циклодекстрины легко связывают холестерин, истощая его из клеток в культуре. По мере того, как слухи о животных распространились, ряд отчаявшихся родителей получили разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США на то, что их врачи вводили препарат в соответствии с протоколами «сострадательного употребления». Их опыт привел к неофициальным сообщениям об улучшениях.

Тем временем, чтобы провести лабораторные исследования соединения и затем формальные испытания безопасности человека, NCATS организовал сотрудничество между несколькими внешними исследователями, шестью институтами NIH и горсткой фондов, созданных родителями детей с NPC. В декабре 2014 года центр заключил соглашение о совместных исследованиях и разработках, в соответствии с которым компания Vtesse, компания из Гейтерсберга, штат Мэриленд, взяла на себя терапию, превратив лекарство в основополагающее клиническое испытание на поздней стадии в течение 18 месяцев. Это «огромная победа для нас, для пациентов: получение этого соединения через так называемую Долину Смерти в такой совместной командной работе за удивительно короткое время и успешная передача его частной индустрии», - говорит NCATS. Режиссер Крис Остин.

Если бы мы могли удержать неврологические симптомы каким-либо иным способом, чем давать моему сыну спинной мозг каждые 2 недели, поверьте мне, я бы это сделал.

Филипп Марелла, родитель, который в 19 лет потерял свою дочь из-за болезни и чей 17-летний сын получает циклодекстрин интратекально

Но у Vtesse есть конкурент, который начинает клинические испытания своего собственного циклодекстрина. CTD Holdings, небольшая компания из Гейнсвилла, штат Флорида, которая производит циклодекстрины для самых разных целей, узнала об их потенциале в качестве лечения NPC после того, как Крис и Хью Хемпель, родители близнец-девочек с этой болезнью, связались с ними. В прошлом месяце он получил одобрение регулирующих органов в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве, чтобы начать испытания, изучающие безопасность и фармакологические эффекты Trappsol Cyclo, циклодекстрина, который был разработан для лечения NPC. В то время как клинические испытания Vtesse поставляют его препарат, VTS-270, непосредственно в спинномозговую жидкость посредством люмбальной пункции, CTD проверит внутривенное (IV) введение.

Эта разница лежит в основе многогранного спора. Чтобы наиболее эффективно атаковать неврологические симптомы, лекарство должно достигать мозга, а циклодекстрин - это большая молекула, которая не проникает через гематоэнцефалический барьер. Вот почему Vtesse, а до этого команда, созданная NCATS, выбрала «интратекальный» путь в спинномозговую жидкость. Vtesse говорит, что неопубликованные результаты более раннего испытания, когда NCATS все еще находился под приемом препарата, показали, что у детей с NPC, которые получали препарат интратекально, было «значительно» меньше неврологическое прогрессирование через 12 и 18 месяцев, чем в контрольной группе детей, не получавших лечение. В настоящее время проводится раннее рандомизированное двойное слепое контролируемое иммунизацией испытание его интратекального циклодекстрина у детей и подростков с NPC в Соединенных Штатах и ​​Европе, при этом дополнительные участки для испытаний ожидают одобрения в Австралии.

Как лекарство может помочь мозгу, если вместо этого вводится внутривенно, неясно, но некоторые данные предполагают, что это может. В мышиных моделях этого заболевания циклодекстрин, вводимый периферически, задерживал начало заболевания, значительно уменьшал накопление жира в мозге и значительно удлинял жизнь, обнаружили несколько опубликованных исследований. В своих выступлениях этим летом представители CTD сообщили об отдельных случаях неврологических улучшений, таких как двигательные навыки и речь, у детей, которым внутривенно вводили циклодекстрин на основе сострадания, включая дочерей Hempels. Компания также отмечает, что метод доставки IV может защитить другие органы, пострадавшие от NPC.

Эндрю и Дана Марелла, в 2012 году. Дана умерла в 2013 году. Сейчас 17, Эндрю получает циклодекстрин путем инъекции в позвоночник в клинических испытаниях. По оценкам, в Соединенных Штатах каждый год рождается 43 ребенка с Niemann-Pick типа C-1. Семья Марелла

Однако предположение о том, что IV форма лекарственного средства может вызывать значимые неврологические улучшения у детей, приводило некоторых родителей в ярость. На июньской встрече в Тусоне, штат Аризона, Фонда медицинских исследований имени Ара Парсегиана «весь ад развалился», вспоминает биохимик Элизабет Нойфельд из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, эксперт по болезням лизосомального хранилища, включая NPC. «Я никогда не видел ничего подобного на встрече». Напряженность продолжалась на августовском собрании Национального фонда болезни Нимана-Пика в Данвере, штат Массачусетс.

Некоторые родители и ученые утверждают, что CTD обещает улучшение мозга, которое не может доставить лекарство, и откачивание редких пациентов, которые в противном случае могли бы участвовать в клинических испытаниях Vtesse. «Если вы собираетесь начать продавать родителей на« Вам не нужно делать интратекальное », вы подвергаете детей риску, по моему мнению. Я очень расстроился», - говорит Филипп Марелла, который потерял свою дочь в 19 лет. болезнь и чей 17-летний сын получает циклодекстрин интратекально как часть испытания Vtesse. «Если бы мы могли предотвратить неврологические симптомы каким-либо иным способом, чем давать моему сыну спинной мозг каждые 2 недели, поверьте мне, я бы это сделал».

Некоторые исследователи NPC, не связанные с Vtesse, повторяют такую ​​озабоченность. «Это неврологическое заболевание, и для наилучшей надежды на помощь детям лекарство должно попасть в мозг», - говорит биохимик Сюзанна Пфеффер из Стэнфордского университета в Пало-Альто, штат Калифорния.

Тем не менее, некоторые родители детей с NPC поддерживают предложенное CTD испытание и в равной степени настаивают на том, что внутривенный путь должен быть вариантом. «Не у всех пациентов с NPC присутствуют неврологические осложнения. Обобщение о состоянии, которое является весьма неоднородным, полностью упускает из виду», - говорит Крис Хемпель. «Одной только интратекальной терапии ему недостаточно», - добавляет Шеннон Риди, чей 7-летний сын Чейз имеет NPC. «Я могу с уверенностью сказать, что после начала только внутривенного введения [циклодекстрина] мой сын начал быстро добавлять словарный запас и улучшил изучение глотания. Его тонкая моторика также заметно улучшилась».

Европейский эксперт по NPC, который не связан ни с одной из компаний и желает остаться анонимным, говорит, что можно привести четкие аргументы в пользу тестирования лечения этой болезни циклодекстрином только внутривенно, например, в семьях, которые могут не захотеть подвергаться их дети к более инвазивным интратекальным процедурам, а также у взрослых, у которых развивается поздняя форма заболевания, которая прогрессирует медленнее. Этот исследователь говорит, что исследование CTD, в котором участвуют взрослые в Соединенных Штатах и ​​дети в Европе, должно решить, не имеет ли IV терапия никакой неврологической пользы, как утверждают критики.

У нас больше нет контроля над тем, что делает Vtesse, чем у меня над вашингтонскими гражданами.

Крис Остин, директор Национального центра развития трансляционных наук

В новом повороте два члена Vtesse, финансируемые NIH, предлагают свои собственные испытания внутривенного введения. Разработка привела в бешенство CTD, который критикует NIH и нескольких его внутренних и заочных исследователей, которые изучают NPC. В письме от 19 августа к Коллинзу адвокаты, представляющие CTD, предупредили, что NIH подорвет компанию, если она поддержит два предложенных испытания, которые будут проверять внутривенную доставку циклодекстрина Vtesse у младенцев и детей, в надежде защитить свои печени и другие органы, которые интратекально доставка не может достичь.

Одно из предложений, выдвинутых CTD, поступило от Форбса Портера из Национального института здоровья детей и развития человека им. Юниса Кеннеди Шрайвера в Бетесде, который возглавлял NCATS и провел ранние исследования циклодекстрина на людях, ставшего VTS-270, и который теперь является сопредседателем. Научно-консультативный совет Vtesse. Портер давал препарат внутривенно больным детям и следил за маркерами хронического воспаления печени и накопления липидов и холестерина в печени. В другом предложении Дэниел Ори, который изучает биомаркеры NPC в Вашингтонском университете в Сент-Луисе в Миссури и является членом Научно-консультативного совета Vtesse по доклиническим исследованиям, ищет средства NIH для внутривенного тестирования VTS-270 у новорожденных NPC, страдающих от агрессивных заболеваний печени. из-за накопления жира. Надежда состоит в том, что они могут быть избавлены от трансплантации печени или от рака или цирроза. Во второй руке Ори добавил бы терапию IV к режиму детей, получающих препарат интратекально.

«Зачем NIH начинать внутривенное исследование? Это дублирование усилий», - говорит нейронолог Шарон Хринков, старший вице-президент CTD по медицинским вопросам и бывший исполняющий обязанности директора Международного центра NIH Фогарти. «Это пустая трата долларов налогоплательщиков, потому что это уже делает CTD».

Жалобы CTD «тревожат», потому что дублирование работы частного сектора «это именно то, чего не делает NCATS», - говорит Остин. «У нас больше нет контроля над тем, что делает Vtesse, чем у меня над вашингтонскими гражданами». На самом деле, NCATS сделал именно то, что было сказано в законе Конгресса: чтобы снизить риск, до такой степени, что он может быть лицензирован для частного сектора ".

Н. Скотт Файн, генеральный директор CTD, не умиротворен. «В этой программе развития [VTS-270] нет никакого различия между Vtesse и NIH. Когда NIH выступает публично и говорит о циклодекстрине и Niemann-Pick типа C, они говорят из уст Vtesse».

В конце концов, есть одна вещь, с которой согласны все стороны: конфликт между сторонами, которые разделяют цель помочь умирающим детям, печален, а не то, что выбрал бы любой из них. Действительно, вся эта полемика, говорит европейский эксперт по NPC, запутывает воду для родителей, решающих вопрос о том, стоит ли вводить ребенка в клиническое испытание и, если да, то какое. «Им очень трудно принимать обоснованные решения о том, что им следует делать».

  • Альтернативный текст

    Связанная статья

    Отказ от клинических испытаний в статье об истории успеха центра NIH, находящегося на скамейке у постели больного, игнорируется